Početci muzejskog djelovanja i sabiranja spomeničke baštine u Splitu povezani su uz Papalićevu palaču gdje je danas smješten Muzej grada Splita. Krajem 15. i početkom 16. stoljeća u toj reprezentativnoj gotičko-renesansnoj palači, koja je pripadala splitskoj plemićkoj obitelji Papalić, nalazila se zbirka antičkih kamenih spomenika iz Salone. Marko Marulić i Dmine Papalić obilazeći solinske ruševine sakupljali su i proučavali antičke natpise koje je Papalić dao uzidati u dvorište svoje palače. Dmine Papalić, kojemu je Marulić posvetio objavljenu zbirku antičkih natpisa, pripadao je dobrostojećem krugu uglednih i učenih splitskih humanista tadašnjeg relativno malog Splita. Srećemo ga na raznim istaknutim javnim dužnostima krajem 15. i početkom 16. stoljeća. Ulomci su ostali na tome mjestu sve do 1885. godine, kada je veći dio prenijet u zgradu Arheološkog muzeja kod Srebrnih vrata.

Od 1950. - 1979. godine

Presudan je događaj u povijesti muzeja velika kulturno-povijesna izložba priređena 1950. godine inicijativom JAZU i Ministarstva kulture, prigodom proslave 500. obljetnice rođenja Marka Marulića. Izložba je bila postavljena u prizemlju i na prvom katu Papalićeve palače da bi se po njezinu završetku taj prostor trajno ustupio muzeju. Muzej je svečano otvoren javnosti 1952. godine s djelomičnim postavom koji je obuhvatio povijest splitske autonomne komune i mletačke vladavine, dok je u prizemlju bilo izloženo oružje koje se koristilo u obrani grada. Od 1960. do 1979. godine ravnatelj je Duško Kečkemet, poznavatelj splitske povijesti i umjetnosti te pokretač vrijednih edicija i stručnih publikacija.

Začetci gradskog muzeja u drugoj polovici 19. stoljeća vežu se uz Gradsku biblioteku (današnju Sveučilišnu knjižnicu), koja je, po zamisli njezina utemeljitelja i prvog upravitelja Dušana Mangjera, trebala zadovoljiti kulturne potrebe tadašnjih stanovnika Splita.
Od 1915. godine u okviru te institucije sustavno se počinju prikupljati predmeti i građa za budući muzej koji je smješten u palači Bernardi koja je sagrađena nad ostatcima renesansnih zidina iz 16. stoljeća. Od 1984. godine počinje generalna sanacija i proširenje muzejskog sklopa, koja završava 1992. godine kada se prvi put u svojoj povijesti muzej otvara javnosti cjelovitim stalnim postavom. Uklonjena je recentna nadogradnja nad središnjom zgradom, a obnovljen je niz stilskih arhitektonskih elemenata u unutrašnjosti i na pročeljima sklopa. Posljednja, treća faza programa obnove, koja se odnosi na sjeverozapadni dio muzejskog sklopa (kuća Katić), nije još okončana. Prvi put od nastanka muzeja 1915. godine bilo je moguće izložiti fundus koji prezentira kulturno-povijesnu baštinu grada.
U sklopu muzeja nalazi se Galerija Vidović, posvećena najznačajnijem splitskom slikaru 20. stoljeća i jednom od najpoznatijih protagonista hrvatskog modernog slikarstva.